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今天阿斯列康宣布其SGLT2抑制劑Farxiga（通用名dapagliflozin) 在一個(gè)叫做DAPA-HF的心衰三期臨床試驗中達到一級終點(diǎn)。這個(gè)試驗招募4744位左心室射血不足心衰（HFrEF）患者，在標準療法背景上比較Farxiga與安慰劑對心衰死亡和心衰住院的影響，結果Farxiga比安慰劑顯著(zhù)改善這個(gè)復合終點(diǎn)、區別達到統計顯著(zhù)并具有臨床意義。這是SGLT2抑制劑在前瞻性試驗中首次顯示心衰療效，但具體數據要在以后的學(xué)術(shù)會(huì )議公布。除了Farxiga，禮來(lái)和BI的同類(lèi)藥物Jardiance的幾個(gè)心衰試驗也很快就會(huì )結束。

心衰是一個(gè)機理復雜的常見(jiàn)大眾病，全球約有患者6400萬(wàn)。心衰多年沒(méi)有新藥上市，一個(gè)有較強機理支持的新藥是諾華的松弛素類(lèi)似物Serelaxin、但在第一個(gè)三期臨床成功后失敗了第二個(gè)三期，未能上市。倒是諾華的降壓復方組合Entresto成為20年來(lái)第一個(gè)上市的心衰藥物，但今年在更難治的HFpEF未能顯示療效。SGLT抑制劑雖然作為糖尿病藥物開(kāi)發(fā)、也顯示一定降糖功能，但今天這個(gè)試驗包括60%非糖尿病患者、所以療效并非來(lái)自降糖。

SGLT-2抑制劑通過(guò)抑制葡萄糖在腎小管重吸收而降低血糖，這與胰島素增敏劑相比被認為是簡(jiǎn)單粗暴的降糖方法、所以早期并不被業(yè)界看好。后來(lái)的臨床數據證明SGLT-2抑制劑的療效和其它口服產(chǎn)品差不多，但有泌尿系統感染隱患。SGLT首創(chuàng )藥物是強生的坎格列凈、Farxiga是第二個(gè)同類(lèi)藥物，本來(lái)是與施貴寶合作開(kāi)發(fā)、后來(lái)施貴寶把糖尿病業(yè)務(wù)賣(mài)給AZN。禮來(lái)和BI的Jardiance排在第三，更不看好、還因為生產(chǎn)問(wèn)題拖延了申請。禮來(lái)從第四個(gè)上市的DPP4抑制劑linagliptin體驗到彎道超車(chē)的困難，所以痛定思痛開(kāi)發(fā)Jardiance采取了比較大膽的策略、把CV安全性試驗改成CV收益試驗，結果令Jardiance成為第一個(gè)顯示心血管收益的降糖藥物。這個(gè)數據令Jardiance后來(lái)居上成為SGLT2家族老大，現在銷(xiāo)售是坎格列凈和Farxiga 的總和、雖然這兩個(gè)藥物后來(lái)也顯示類(lèi)似心血管收益。

仔細分析SGLT2抑制劑的心血管收益發(fā)現這個(gè)收益主要來(lái)自心衰風(fēng)險的下降，而且收益從用藥開(kāi)始就出現、幾乎可以肯定與降糖無(wú)關(guān)。心衰也是巨大的醫療需求、并且沒(méi)有真正新機理藥物，所以幾個(gè)主要SGLT廠(chǎng)家都開(kāi)始了心衰藥物的三期臨床、包括在多年無(wú)新藥上市的HFpEF人群。當然這些前瞻性試驗也不是沒(méi)有風(fēng)險、因為回顧性分析結果并非總是可靠，所以今天這個(gè)結果是心衰治療的一個(gè)了不起的進(jìn)步。除了心衰、SGLT抑制劑還在慢性腎?。–KD）治療中顯示一定療效，CKD也是患者眾多、新藥缺乏的未滿(mǎn)足醫療需求。簡(jiǎn)單把葡萄糖從尿中排出有如此眾多意外療效是業(yè)界始料未及的，而到底是哪塊云彩下的雨現在還不是很清楚。

歷史上臨床偶然發(fā)現藥物新用途并不罕見(jiàn)、但多依賴(lài)臨床醫生的細心觀(guān)察。根據靶點(diǎn)設計的高選擇性現代藥物意外發(fā)現重要新適應癥的例子卻不多見(jiàn)，有趣的是除了SGLT抑制劑、另一類(lèi)降糖藥GLP激動(dòng)劑也能降低心血管疾病風(fēng)險，但主要是降低心梗、機理可能也不一定因為降糖。這兩類(lèi)糖尿病藥物無(wú)心插柳柳成蔭要歸功于市場(chǎng)競爭壓力。10年前極少有人愿意做心血管收益試驗，因為成本很高、成功率較低。而且市場(chǎng)競爭也不需要這個(gè)收益，糖尿病藥物只要顯示能安全降糖就基本會(huì )得到醫生的認同，如幾個(gè)DPP4抑制劑都在萬(wàn)人試驗中顯示無(wú)心血管風(fēng)險。但擁擠的糖尿病藥物市場(chǎng)迫使廠(chǎng)家標新立異，而大規模臨床試驗擺脫了對醫生細心觀(guān)察的依賴(lài)。當然作為一個(gè)模式從萬(wàn)人試驗中尋找新適應癥不一定可持續，但深挖和二次開(kāi)發(fā)已知機理仍是新藥開(kāi)發(fā)的一個(gè)重要前沿活動(dòng)。

轉載：美中藥源