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    穩定性試驗的目的是考察原料藥在溫度、濕度、光線(xiàn)的影響下隨時(shí)間變化的規律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據，同時(shí)通過(guò)試驗建立藥品的有效期。

穩定性試驗的基本要求是：

(1) 穩定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長(cháng)期試驗。影響因素試驗用1批原料藥或1批藥物制劑進(jìn)行。加速試驗與長(cháng)期試驗要求用3批供試品進(jìn)行。

(2) 原料藥供試品應是一定規模生產(chǎn)的，供試品量相當于制劑穩定性實(shí)驗所要求的批量，原料藥合成工藝路線(xiàn)、方法、步驟應與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應是放大試驗的產(chǎn)品其處方與生產(chǎn)工藝應與大生產(chǎn)一致。藥物制劑如片劑、膠囊劑，每批放大試驗的規模，片劑至少應為10000片，膠囊劑至少為10000粒。大體積包裝的制劑如靜脈輸液等，每批放大規模的數量至少應為各項試驗所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數量，根據情況另定。

(3) 供試品的質(zhì)量標準應與臨床前研究及臨床試驗和規模生產(chǎn)所使用的供試品質(zhì)量標準一致。

(4) 加速試驗與長(cháng)期試驗所用供試品的包裝應與上市產(chǎn)品一致。

(5) 研究藥物穩定性，要采用專(zhuān)屬性強、準確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)(含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物)的檢查方法，并對方法進(jìn)行驗證，以保證藥物穩定性試驗結果的可靠性。在穩定性試驗中，應重視降解產(chǎn)物的檢查。

(6) 由于放大試驗比規模生產(chǎn)的數量要小，故申報者應承諾在獲得批準后，從放大試驗轉入規模生產(chǎn)時(shí)，對最初通過(guò)生產(chǎn)驗證的三批規模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗與長(cháng)期穩定性試驗。

本穩定性試驗內容總結分為兩部分，第一部分為原料藥，第二部分為藥物制劑。

一、原料藥

原料藥要進(jìn)行以下試驗：

(一)影響因素試驗

        此項試驗是在比加速試驗更激烈的條件下進(jìn)行。其目的是探討藥物的固有穩定性、了解影響其穩定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立降解產(chǎn)物的分析方法提供科學(xué)依據。

        供試品可以用1批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的開(kāi)口容器中(如稱(chēng)量瓶或培養皿)，攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚薄層，進(jìn)行以下實(shí)驗。當試驗結果發(fā)現降解產(chǎn)物有明顯的變化，應考慮其潛在的危害性，必要時(shí)應對降解產(chǎn)物進(jìn)行定性或定量分析。

1．高溫試驗

         供試品開(kāi)口置適宜的密封潔凈容器中，60℃溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩定性重點(diǎn)考察項目進(jìn)行檢測。若供試品含量低于規定限度則在40℃條件下同法進(jìn)行試驗。若60℃無(wú)明顯變化，不再進(jìn)行40℃試驗。

2．高濕度試驗

         供試品開(kāi)口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對濕度90％±5％條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩定性重點(diǎn)考察項目要求檢測，同時(shí)準確稱(chēng)量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5％以上，則在相對濕度75％±5％條件下，同法進(jìn)行試驗；若吸濕增重5％以下，且其他考察項目符合要求，則不再進(jìn)行此項試驗。

        恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液實(shí)現，根據不同相對濕度的要求，可以選擇NaCl飽和溶液（相對濕度75％±1％，15.5～60℃)，KNO3飽和溶液(相對濕度92.5％，25℃）。

3．強光照射試驗

        供試品開(kāi)口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內，于照度為4500lx±500lx的條件下放置10天，于第5和第10天取樣，按穩定性重點(diǎn)考察項目進(jìn)行檢測，特別要注意供試品的外觀(guān)變化。

        關(guān)于光照裝置，建議采用定型設備“可調光照箱”，也可用光櫥，在箱中安裝日光燈數支使達到規定照度。箱中供試品臺高度可以調節，箱上方安裝抽風(fēng)機以排除光源產(chǎn)生的熱量，箱上配有照度計，可隨時(shí)監測箱內照度，光照箱應不受自然光的干擾，并保持照度恒定。同時(shí)要防止塵埃進(jìn)入光照箱。

        此外，根據藥物的性質(zhì)必要時(shí)可設計實(shí)驗，探討pH值與氧及其他條件對藥物穩定性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析方法。創(chuàng )新藥物應對分解產(chǎn)物的性質(zhì)進(jìn)行必要的分析。

(二)加速試驗

        此項試驗是在加速條件下進(jìn)行的。其目的是通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩定性，為制劑設計、包裝、運輸、貯存提供必要的資料。

        供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40℃±2℃、相對濕度75％±5％的條件下放置6個(gè)月。所用設備應能控制溫度±2℃，相對濕度±5％，并能對真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監測。在試驗期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末分別取樣一次，按穩定性重點(diǎn)考察項目檢測。

        在上述條件下，如6個(gè)月內供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標準，則應在中間條件下即在溫度30℃±2℃，相對濕度60％±5％的情況下(可用Na2CrO4飽和溶液，30℃，相對濕度64.8％)進(jìn)行加速試驗，時(shí)間仍為6個(gè)月。加速試驗，建議采用隔水式電熱恒溫培養箱(20～60℃)。箱內放置具有一定相對濕度飽和鹽溶液的干燥器，設備應能控制所需的溫度，且設備內各部分溫度應該均勻，并適合長(cháng)期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設備。

        對溫度特別敏感的藥物，預計只能在冰箱中(4～8℃)保存，此種藥物的加速試驗，可在溫度25℃±2℃、相對濕度60％±10％的條件下進(jìn)行，時(shí)間為6個(gè)月。

(三)長(cháng)期試驗

        長(cháng)期試驗是在接近藥物的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的為制訂藥物的有效期提供依據。

        供試品要求3批，市售包裝，在溫度25℃±2℃、相對濕度60％±10％的條件下放置12個(gè)月，或在溫度為30℃±2℃、相對濕度65％±15％的條件下放置12個(gè)月，這是從我國南方與北方氣候的差異考慮的，至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者決確定。每3個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月按穩定性重點(diǎn)考察項目進(jìn)行檢測。12個(gè)月以后仍需要繼續考察，分別于18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月仍需繼續考察，取樣進(jìn)行檢測。將結果與0月比較，以確定藥物的有效期。

        由于實(shí)測數據的分散性，一般應按95％可信限進(jìn)行統計分析，得出合理的有效期。如3批統計分析結果差別較小，則取平均值為有效期，若差別較大則取其最短的為有效期。如果數據表明，測定結果變化很小，說(shuō)明藥物是很穩定的，則不作統計分析。

        對溫度特別敏感的藥物，長(cháng)期試驗可在溫度6℃±2℃的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測，12個(gè)月以后，仍需按規定繼續考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。

        長(cháng)期試驗采用的溫度25℃±2℃、相對濕度為60%±10%，是根據國際氣候帶制定的，國際氣候帶見(jiàn)下表。

 表：國際氣候帶

①記錄溫度。

②MKT為平均動(dòng)力學(xué)溫度。

         溫帶主要有英國、北歐、俄羅斯；亞熱帶有美國、日本、西歐（葡萄牙—希臘）；干熱帶有伊朗、伊拉克、蘇丹；溫熱帶有巴西、加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓。

        中國總體來(lái)說(shuō)屬亞熱帶，故長(cháng)期試須采用溫度為25℃±2℃、相對濕度為60%±10%，或溫度30℃±2℃、相對濕度65％±15％，與美、日、歐國際協(xié)調委員會(huì )（ICH）采用條件基本是一致的。

        原料藥進(jìn)行加速試驗與長(cháng)期試驗所用包裝應采用模似小桶，但所用材料與封裝條件應與大桶一致。

二、藥物制劑

        藥物制劑穩定性研究，首先應查閱原料藥穩定性有關(guān)資料，特別了解溫度、濕度、光線(xiàn)對原料藥穩定性影響，并在處方篩選與工藝設計過(guò)程中，根據主藥與輔料的性質(zhì)，參考原料藥的試驗方法，進(jìn)行必要的穩定性影響因素試驗，同時(shí)考察包裝條件。在此基礎上進(jìn)行以下試驗。

(一)影響因素試驗

        藥物制劑進(jìn)行此項試驗的目的是考察制劑處方合理性與生產(chǎn)工藝及包裝條件。供試品用1批進(jìn)行，將供試品如片劑、膠囊劑、注射劑（注射用無(wú)菌粉末如為西林瓶裝，不能打開(kāi)瓶蓋，以保持嚴封的完整性），除去外包裝，置適宜的開(kāi)口容器中，進(jìn)行高溫試驗、高濕度試驗與強光照射試驗，試驗條件、方法、取樣時(shí)間與原料藥相同，重點(diǎn)考察項目見(jiàn)附表。

(二)加速試驗

        此項試驗是在加速的條件下進(jìn)行，其目的是通過(guò)加速藥物制劑的化學(xué)或物理變化，探討藥物制劑的穩定性，為處方設計、工藝改進(jìn) 、質(zhì)量研究、包裝改進(jìn)、運輸及貯存提供必要的資料。

        供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40℃±2℃，相對濕度75％±5％的條件下放置6個(gè)月。所用設備應能控制溫度±2℃，相對濕度±5％，并能對真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監測。在試驗期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末取樣一次，按穩定性重點(diǎn)考察項目檢測。在上述條件下，如6個(gè)月內供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標準，則應在中間條件(即溫度30℃±2℃，相對濕度60％±5％的情況)下進(jìn)行加速試驗，時(shí)間仍為6個(gè)月。

        溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液等含水性介質(zhì)的制劑可不要求相對濕度。試驗所用設備與原料藥相同。

        對溫度特別敏感的藥物制劑，預計只能在冰箱(4～8℃)內保存使用，此類(lèi)藥物制劑的加速試驗，可在溫度25℃±2℃，相對濕度60％±10％的條件下進(jìn)行，時(shí)間為6個(gè)月。

         乳劑、混懸劑、軟膏劑，乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30℃±2℃、相對濕度60％±5％的條件進(jìn)行試驗，其他要求與上述相同。

        對于包裝在半透性容器的藥物制劑，例如低密度聚乙烯制備的輸液袋、塑料安瓿、眼用制劑容器等，則應在溫度40℃±2℃、相對濕度20％±2％的條件（可用CH3COOK·1.5H2O飽和溶液）進(jìn)行試驗。

(三)長(cháng)期試驗

        長(cháng)期試驗是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制訂藥品的有效期提供依據。

        供試品要求3批，市售包裝，在溫度25℃±2℃，相對濕度60％±10％的條件下放置12個(gè)月，或在溫度為30℃±2℃、相對濕度65％±15％的條件下放置12個(gè)月，這是從我國南方與北方氣候的差異考慮的，至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者決確定。每3個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月，按穩定性重點(diǎn)考察項目進(jìn)行檢測。12個(gè)月以后，仍需繼續考察，分別于18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測。將結果與0月比較以確定藥品的有效期。

        由于實(shí)測數據的分散性，一般應按95％可信限進(jìn)行統計分析，得出合理的有效期。如3批統計分析結果差別較小，則取其平均值為有效期；若差別較大，則取其最短的為有效期。數據表明很穩定的藥品，不作統計分析。

        對溫度特別敏感的藥品，長(cháng)期試驗可在溫度6℃±2℃的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測，12個(gè)月以后，仍需按規定繼續考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。

        對于包裝在半透性容器的藥物制劑，則應在溫度25℃±2℃、相對濕度40％±2％或溫度30℃±2℃、相對濕度35％±5％的條件進(jìn)行試驗，至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定。此外，有些藥物制劑還應考察配制和使用過(guò)程中的穩定性。

四、穩定性重點(diǎn)考察項目

        原料藥及主要劑型的重點(diǎn)考察項目見(jiàn)附表，表中未列入的考察項目及劑型，可根據劑型及品種的特點(diǎn)制訂。

附表   原料藥及藥物制劑穩定性重點(diǎn)考察項目表

注：有關(guān)物質(zhì)(含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物)應說(shuō)明其生成產(chǎn)物的數目及量的變化。如有可能應說(shuō)明有關(guān)物質(zhì)中何者為原料中的中間體，何者為降解產(chǎn)物。穩定性試驗中重點(diǎn)考察降解產(chǎn)物。

轉載：藥研技術(shù)匯